Потеря KDM5B облегчает патологический сердечный фиброз и дисфункцию за счет эпигенетического усиления экспрессии ATF3.

Экспериментальная и молекулярная медицина, том 54, страницы 2175–2187 (2022 г.) Процитировать эту статью

1372 Доступа

Подробности о метриках

Чрезмерный сердечный фиброз играет центральную роль в неблагоприятном ремоделировании сердца и дисфункции, приводящей к сердечной недостаточности при многих сердечных заболеваниях. Метилирование гистонов играет решающую роль в различных патофизиологических событиях. Однако роль ферментов модификации метилирования гистонов в патологическом фиброзе сердца требует полного выяснения. Здесь мы идентифицировали лизиндеметилазу 5B (KDM5B), деметилазу гистонов H3K4me2/me3, как ключевой эпигенетический медиатор патологического сердечного фиброза. Экспрессия KDM5B повышалась в сердечных фибробластах и ​​тканях миокарда в ответ на патологический стресс. Дефицит KDM5B заметно уменьшал сердечный фиброз, улучшал сердечную функцию и предотвращал неблагоприятное ремоделирование сердца после инфаркта миокарда (ИМ) или перегрузки давлением. Нокаут KDM5B или лечение ингибитором ограничивали переход сердечных фибробластов в профиброгенные миофибробласты и подавляли фиброзные реакции. Дефицит KDM5B также способствует трансформации сердечных фибробластов в эндотелиоподобные клетки и способствует ангиогенезу в ответ на повреждение миокарда. Механически KDM5B связывается с промотором активирующего транскрипционного фактора 3 (Atf3), антифиброзного регулятора сердечного фиброза, и ингибирует экспрессию ATF3 путем деметилирования активированной модификации H3K4me2/3, что приводит к усилению активации передачи сигналов TGF-β и чрезмерной экспрессии профибротические гены. Наше исследование показывает, что KDM5B вызывает патологический фиброз сердца и представляет собой кандидатную мишень для вмешательства при сердечной дисфункции и сердечной недостаточности.

Ишемические и гипертрофические заболевания сердца, которые являются двумя наиболее распространенными сердечно-сосудистыми заболеваниями, приводящими к сердечной недостаточности, имеют общий патологический признак неблагоприятного ремоделирования сердца. Сердечный фиброз является ключевым характерным проявлением неблагоприятного ремоделирования сердца, вызванного сердечными инсультами, которые могут быть вызваны ишемией, гемодинамической перегрузкой, нейрогуморальной активацией и цитокинами1. Сердечный фиброз обычно характеризуется сверхактивацией и чрезмерной пролиферацией миофибробластов, что нарушает баланс между синтезом и деградацией белков внеклеточного матрикса2. Хотя соответствующий фиброз полезен для поддержания структуры сердца и предотвращения разрыва сердца при некоторых состояниях, таких как инфаркт миокарда (ИМ), сверхактивированная фиброзная реакция вызывает чрезмерное отложение коллагеновых волокон в локализованном или целом миокарде, изменяя архитектуру миокарда и снижая податливость миокарда. что приводит к развитию сердечной дисфункции, аритмии и сердечной недостаточности3,4. Большое количество литературы демонстрирует, что патологический сердечный фиброз представляет собой основной путь, опосредующий клинические исходы сердечной недостаточности у пациентов, подвергшихся ишемическому и неишемическому стрессу сердца5. Однако эффективный терапевтический подход к сердечному фиброзу очень ограничен, что побуждает нас к дальнейшему изучению ключевых механизмов, лежащих в основе патологического сердечного фиброза.

Среди множества типов клеток сердца резидентные фибробласты сердца считаются наиболее преобладающими источниками миофибробластов, составляя примерно 11% от общего числа клеток в сердце взрослой мыши6,7. В нормальных физиологических условиях фибробласты находятся в состоянии покоя. Однако в поврежденном сердце фибробласты трансдифференцируются в активированные миофибробласты и вносят значительный вклад в ремоделирование сердца в ответ на множественные патологические стрессы8. Помимо опосредования сердечного фиброза, фибробласты при определенных обстоятельствах могут также реконструировать поврежденное сердце. Например, предыдущие исследования показали, что фибробласты могут принимать эндотелиальный фенотип и стимулировать ангиогенез для восстановления поврежденного сердца9,10. Следовательно, точная регуляция судьбы фибробластов в условиях стресса жизненно важна для улучшения функции сердца и предотвращения патологического фиброза сердца. Однако механизмы, контролирующие судьбу фибробластов и поддерживающие их соответствующее состояние активации, остаются не полностью изученными.